Coordonnées
Centre de recherche de l’hôpital Maisonneuve-Rosemont
5415, boulevard de l’Assomption
Montréal (Québec) H1T 2M4 Canada
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Tél (labo) 514 252-3400 #4643
nathalie.labrecque@umontreal.ca
https://crhmr.ciusss-estmtl.gouv.qc.ca/fr/chercheur/nathalie-labrecque
Axes de recherche
- Immunologie et Hématopoïèse
- Cancérologie
- Développement et différenciation tissulaire
- Systèmes modèles en biologie moléculaire
Description de la recherche
Le laboratoire de Nathalie Labrecque s’intéresse aux mécanismes moléculaires régissant la réponse des lymphocytes T CD8+ lors des infections, du cancer et de la vaccination. Nos travaux portent sur le rôle: 1) de la voie de signalisation Notch; 2) des récepteurs nucléaires orphelins de la famille NR4A; 3) des rythmes circadiens; et 4) des déubiquitinases de la famille UCH.
Rôle de la voie de signalisation Notch
Nos travaux de recherche ont identifié un rôle clé de la voie de signalisation Notch lors de la différenciation des lymphocytes T effecteurs CD8+ lors de la réponse à une infection aigue ou chronique. Nous travaillons à identifier les évènements moléculaires contrôlés par la voir de signalisation Notch à l’aide d’analyse transcriptomique et épigénétique (RNAseq, scRNAseq, ATACseq et ChIPseq). Nous nous attardons aussi à identifier quels types cellulaires fournissent les ligands de Notch lors de la réponse des lymphocytes T CD8+ ainsi qu’à déterminer l’impact du moment où le signal Notch est reçu sur la différenciation des lymphocytes T CD8+.
Rôle des récepteurs nucléaires orphelins de la famille NR4A
Nos travaux de recherche ont démontré une augmentation de la génération de lymphocytes T CD8+ mémoires et des fonctions effectrices des lymphocytes T CD8+ en absence d’expression du récepteur nucléaire orphelin NR4A3, un facteur de trasncription. Chez la souris, ces effets mènent à un meilleur contrôle tumoral lors de thérapie adoptive à base de lymphocytes T CD8+. Au niveau moléculaire, nous avons démontré que NR4A3 influence le programme transcriptionnel associé au développement mémoire et affecte l’accessibilité de la chromatine contenant des sites de liaison pour les facteurs de transcription de la famille bZIP. Nous tenterons d’identifier les cibles transcriptionnelles directes de NR4A3, étudierons le rôle des autres membres de la famille et évaluerons si la déficience en NR4A3 améliore la thérapie adoptive avec des lymphocytes T CD8+ humains.
Contrôle circadien de la réponse des lymphocytes T CD8+
En collaboration avec l’équipe du Dr Cermakian (Université McGill) nous avons démontré que la réponse des lymphocytes CD8+ varient de façon circadienne et que 6% du transcriptome des lymphocytes T CD8+ naifs est rythmique. Nos analyses bio-informatiques suggèrent que cette régulation transcriptionnelle est médiée par les facteurs de transcription de l’horloge ainsi que par des facteurs de transcription importants pour la réponse des lymphocytes T. Nous évaluerons le role de ces facteurs d etranscription dans la régulation circadienne du transcriptome et de la réponse des lymphocytes T CD8+.
Rôle des déubiquitinases de la famille UCH
La différenciation cellulaire n’est pas uniquement contrôlée par des mécanismes transcriptionnels. Les modifications post-traductionnels jouent aussi des rôles clés dans ce processus. Nos connaissances sont encore très limitées en ce qui concerne le rôle de l’ubiquitination/déubiquitination lors de la réponse des lymphocytes T CD8+. Nos travaux de recherche, en collaboration avec Dr Affar (Université de Montréal) visent à déterminer le rôle des déubiquitinases de la famille UCH.
Ce programme de recherche va permettre une meilleure compréhension des évènements moléculaires contrôlant la réponse des lymphocytes T CD8+. Ces connaissances permettront de développer de meilleures stratégies de vaccination et de thérapie adoptive pour traiter les patients souffrants d’infection et de cancer.
Research axis
- Immunology and Haematopoiesis
- Cancer
- Development and tissue differentiation
- Model systems in molecular biology
Research description
The laboratory of Nathalie Labrecque investigates the molecular mechanisms underlying efficient CD8+ T cell response to infection, cancer and vaccination. Our work focuses on the role of:1) the Notch signaling pathway; 2) the NR4A family members of orphan nuclear receptors; 3) circadian rhythm; and 4) the UCH family of deubiquitinases.
Role of the Notch signaling pathway
We have uncovered an essential role for the notch signaling pathway in the differentiation of effector CD8+ T cells during both acute and chronic infection. We are currently identifying the molecular events that are controlled by Notch signaling in CD8+ T cells using RNAseq, scRNAseq, ATACseq and ChIPseq. We are also defining the timing of Notch signaling and the cell types that provides the source of Notch ligands. Furthermore, we have shown that the Notch signaling pathway controls the generation of resident memory CD8+ T cells in the liver. We are currently how this occurs at the molecular level using scRNAseq.
Role of the NR4A family members of orphan nuclear receptors
We have identified that NR4A3 deficiency in CD8+ T cells promotes memory generation, enhances functionality and improves anti-tumor responses. At the molecular level, NR4A3 has an early influence on the memory transcriptional program and impacts the accessibility of chromatin regions containing bZIP transcription factor binding motifs. We are currently identifying the direct target genes of NR4A3, investigating the functions of the other family members and testing whether NR4A3 deficiency will promote the generation of better human T cell products for adoptive T cell therapy.
Circadian controls of CD8+ T cell responses
In collaboration with Dr Cermakian (McGill University), we have demonstrated that the magnitude of the CD8+ T cell response is under circadian control and that 6% of the transcriptome of naïve T cells is rhythmic. We are currently investigating how this occurs at the molecular level and how this regulates the response of CD8+ T cells.
Role of the UCH family of deubiquitinases in CD8+ T cell responses
Cellular differentiation is not only controlled by gene transcription, post-translational modifications also play critical roles. As very little is known about the role of ubiquitination/deubiquitination in T cell differentiation and function, we are investigating the role of the UCH family of deubiquitinases in CD8+ T cell responses in collaboration with Dr Affar (University of Montreal).
Altogether, this comprehensive research program will lead to a better understanding of the molecular events controlling CD8+ T cell responses to infection, a knowledge that will help to design better vaccination and adoptive T cell therapies to treat patients suffering of infections and cancers.
Publications
- Boulet S, Odagiu L, Dong M, Lebel MÈ, Daudelin JF, Melichar HJ, Labrecque N. NR4A3 Mediates Thymic Negative Selection. J Immunol. 2021 Aug 15;207(4):1055-1064.
- Odagiu L, Boulet S, Maurice De Sousa D, Daudelin JF, Nicolas S, Labrecque N. Early programming of CD8+ T cell response by the orphan nuclear receptor NR4A3. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Sep 29;117(39):24392-24402.
- Nobis CC, Dubeau Laramée G, Kervezee L, Maurice De Sousa D, Labrecque N*, Cermakian N*. The circadian clock of CD8 T cells modulates their early response to vaccination and the rhythmicity of related signaling pathways. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Oct 1;116(40):20077-20086.
- Boulet S, Daudelin JF, Odagiu L, Pelletier AN, Yun TJ, Lesage S, Cheong C, Labrecque N. The orphan nuclear receptor NR4A3 controls the differentiation of monocyte-derived dendritic cells following microbial stimulation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Jul 23;116(30):15150-15159.
- Mathieu M, Duval F, Daudelin JF, Labrecque N. The Notch signaling pathway controls short-lived effector CD8+ T cell differentiation but is dispensable for memory generation. J Immunol. 2015 Jun 15;194(12):5654-62.