Suh, Woong-Kyung, Ph.D.

Coordonnées

Institut de Recherches Cliniques de Montréal (IRCM)
110 avenue Des Pins Ouest
H2W 1R7 Montréal
T 514 987-5720
T (Laboratoire) 514 987-5801
woong-kyung.suh@ircm.qc.ca

Axes de recherche

  • Cancérologie
  • Immunologie et hématopoïèse
  • Signalisation intracellulaire
  • Systèmes modèles en biologie moléculaire

Description de la recherche

Vue d’ensemble:
Lorsque les cellules T du système immunitaire rencontrent des antigènes, elles doivent décider si elles doivent déclencher l’immunité ou la tolérance. L’un des facteurs clés qui influence ce processus décisionnel est la costimulation. Nous étudions donc les mécanismes qui régissent la signalisation co-stimulatrice dans les cellules T dans le but de stimuler l’immunité contre les infections et les cancers ou de réprimer les réactions immunitaires pathogènes dans le cadre de l’auto-immunité ou de la transplantation.
L’un de nos principaux objectifs est de comprendre les mécanismes de la signalisation d’un récepteur de costimulation des cellules T appelé ICOS, dont l’absence cause une immunodéficience chez l’homme et la souris. Spécifiquement, nous étudions les voies de signalisation de la phosphoinositide 3-kinase et du calcium par des techniques de biochimie, de cytometrie en flux et d’imagerie dans des modèles de souris transgéniques. Nous sommes également intéressés par le rôle de la costimulation des cellules T dans l’immunité anti-cancéreuse. Plusieurs membres de la famille de ligands de co-stimulation B7 sont fortement surexprimés dans de nombreux cancers humains mais leur rôle dans les interactions entre le cancer et le système immunitaire reste mal compris. Grâce à des analyses bioinformatiques de bases de données de génomes de cancers humains et à des expériences réalisées dans des modèles murins de cancer, nous essayons de définir le rôle des molécules B7-H3 et B7-H4 dans l’immunité anti-cancéreuse médiée par les cellules T et la capacité d’échappement immunitaire des cellules cancéreuses.

Projets :
Notre laboratoire travaille actuellement sur deux projets principaux visant à mieux comprendre les mécanismes de régulation immunitaires :  

1)      Comprendre la fonction de ICOS dans l’immunité médiée par les cellules T auxiliaires

ICOS (inducible costimulator) est un membre de la famille CD28 exprimé par les cellules T activées ou ayant rencontré un antigène. Son rôle crucial dans la régulation de la production d’anticorps est mis en évidence dans des maladies humaines : la perte du gène ICOS cause l’IDCV (immunodéficience commune variable), tandis que la sur-expansion de cellules T ICOS+ est associée à l’arthrite rhumatoïde. La costimulation médiée par ICOS est connue pour être cruciale pour la différenciation et/ou la fonction des cellules T auxiliaires qui aident les cellules B à produire des anticorps de haute affinité. Cependant, la manière dont ICOS exerce son impact est largement méconnue. Nous avons récemment démontré qu’ICOS active la lipide-kinase phosphatidylinositide 3’ kinase (PI3K) pour promouvoir la génération et potentiellement la fonction des cellules T auxiliaires. Nos futurs objectifs de recherche comprennent : i) la cartographie détaillée des voies de transduction du signal ICOS, ii) l’évaluation du rôle des partenaires de signalisation dans l’immunité à médiation humorale globale contre les antigènes protéiques, les virus et les auto-antigènes.

2)      La famille B7 dans l’échappement tumoral à la réponse immunitaire

Il apparait de plus en plus clairement qu’il existe une lutte entre les cellules cancéreuses et le système immunitaire et que les tumeurs subissent une pression de sélection qui les pousse à développer des stratégies d’échappement aux attaques du système immunitaire. Par conséquent, le blocage des mécanismes d’échappement du système immunitaire utilisés par les tumeurs en cours de développement représente une opportunité pour contrôler le cancer. Les membres de la famille des protéines inhibitrices B7 comme B7-H3 et B7-H4 sont souvent surexprimés dans de nombreuses cellules cancéreuses humaines, ce qui laisse penser que ces protéines confèrent un avantage de croissance au cancer face à l’immunité médiée par les cellules T. Nous étudions actuellement les mécanismes cellulaires et moléculaires par lesquels ces protéines affectent l’immunité anti-tumorale médiée par les cellules T et l’échappement immunitaire des cellules cancéreuses.

Research axis

  • Cancer
  • Immunology and Hematopoïesis
  • Intracellular signaling
  • Model Systems in Molecular Biology

Research description

Overview
When T cells of the immune system encounter antigens, they should decide whether they have to develop immunity or tolerance. One of the key factors that critically influence this decision making process is costimulation. Thus, we are studying T cell costimulatory signaling mechanisms with an aim to boost immunity against infection and cancer or suppress pathogenic immune reactions in the settings of autoimmunity and organ transplantation.
One of our primary objectives is to understand the signaling mechanisms of a T cell costimulatory receptor ICOS, lack of which is known to cause immunodeficiency in humans and mice. Specifically, we are investigating the phosphoinositide 3-kinase and calcium signaling pathways through biochemical, flow cytometric, and imaging techniques using gene-targeting mouse models. We are also interested in the role of T cell costimulation in cancer immunity. Several members of the B7 family of costimulatory ligands are highly overexpressed in multiple human cancers but their roles in cancer-immune interactions remain poorly understood. Through bioinformatics analysis of human cancer genome databse and experiments using mouse cancer models, we are trying to define the role of B7-H3 and B7-H4 in anti-cancer T cell immunity and immune-evasive capacity of cancer cells.

Projects
Our laboratory is working on two major projects to better understand the immune regulatory mechanisms.

1) Understanding ICOS function in helper T cell immunity
ICOS (inducible costimulator) is a member of CD28 family expressed in activated/antigen-experienced T cells. Its crucial role in the regulation of antibody generation is highlighted in human diseases; loss of ICOS gene causes CVID (common variable immunodeficiency) whereas an overt expansion of ICOS+ T cells is associated with rheumatoid arthritis. It is known that ICOS-mediated costimulation is crucial for differentiation and/or function of “helper T cells” that facilitate B cells to make high affinity antibodies. However, how ICOS exerts its impact is largely unknown. We recently demonstrated that ICOS activates the lipid kinase phosphatidylinositide 3’ kinase (PI3K) to promote the generation and possibly function of helper T cells. Our future research goals include: i) detailed mapping of ICOS signal transduction pathways, ii) evaluating the role of the signaling components in overall humoral immunity against protein antigens, viruses, and autoantigens.

2) B7 family proteins in cancer immune evasion
It is becoming clear that there is an ongoing battle between cancerous cells and the immune system and malignant tumors are under the selection pressure to develope ways to evade the immune attack. Thus, blocking the immune evasion mechanisms utilized by developing tumors represents an opportunity to control cancer. Members of the inhibitory B7 family proteins such as B7-H3 and B7-H4 are often overexpressed on various human cancer cells raising apossibility that these proteins provide growth advantage to cancer in the face of T cell immunity. We are currently investigating the cellular and molecular mechanisms by which these proteins affect anti-tumor T cell immunity and immune evasion of growing cancer cells.


Publications

  • Gigoux, M., Lovato, A., Leconte, J., Leung, J., Sonenberg, N., and Suh, W.-K.*.  (2014) Inducible Costimulator facilitates T-dependent B cell activation by augmenting IL-4 translation.  Molecular Immunology.  DOI: 10.1016/j.molimm.2014.01.008
  •  Li, J., Heinrich, J., Leconte, J., Semple, K., Gigoux, M.,  Suh, W.-K.*, and Yu, X.-Z.* (2013) Phosphatidylinositol 3-kinase-independent signaling pathways contribute to ICOS-mediated T-cell costimulation in acute graft-versus-host disease in mice. J. Immunol. 191:200-207. *Joint corresponding authors
  •  Leung, J. and Suh, W.-K*. (2013) Host B7-H4 regulates anti-tumor T cell responses through inhibition of myeloid-derived suppressor cells in a 4T1 tumor transplantation model.  J. Immunol. 190:6651-6661
  •  Gao, X., Gigoux, M., Yang, J, Leconte, J., Yang, X*, and Suh, W.-K.* (2012) Anti-Chlamydial Th17 responses are controlled by the Inducible Costimulator partially through phosphoinositide 3-kinase signaling. PLoS One 7(12):e52657. *Joint corresponding authors
  •  Gigoux, M., Shang, J., Pak, Y., Xu, M., Choe, J., Mak, T.W., and Suh, W.-K. (2009) Inducible costimulator promotes helper T cell differentiation through phosphoinositide 3-kinase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 106: 20371-20376