Coordonnées
IRIC
Pavillon Marcelle-Coutu, 3306-15
T 514343-6111 #5265
david.knapp@umontreal.ca
Axes de recherche
- Signalisation intracellulaire
- Développement et différenciation tissulaire
- Cellules souches
- Bioinformatique
Description de la recherche
Les identités cellulaires peuvent être considérées comme un paysage d’états attracteurs. Dans ce modèle, l’espace total de tous les états moléculaires possibles est rythmé par un petit nombre d’états stables (“états attracteurs”), définis par des réseaux de régulation génétique auto-renforçants. Comme la probabilité qu’une cellule à un moment donné existe dans un état moléculaire donné est proportionnelle à la stabilité de cet état, nous pouvons visualiser l’espace moléculaire comme un paysage de probabilité similaire au concept des paysages de Waddington. Comprendre les réseaux associés à ces états attracteurs et comment ils changent au cours des transitions identitaires permettrait de manipuler les cellules dans des états avantageux, ou loin des nuisibles. L’objectif principal de mon programme de recherche est de questionner plusieurs questions liées à ces concepts: Y a-t-il un seul chemin entre deux états ou y en a-t-il plusieurs? Comment un état de départ donné influence-t-il la probabilité de transition et le chemin? Existe-t-il des états attracteurs intermédiaires communs dans plusieurs transitions?
La reprogrammation cellulaire / différenciation directe nécessite une perte des caractéristiques différenciées existantes, suivie de l’activation d’un nouveau programme permettant d’établir la nouvelle identité cellulaire fonctionnelle. Ce processus contient toutes les étapes mécaniques nécessaires pour comprendre la détermination de l’identité et représente donc un modèle idéal pour comprendre la base moléculaire de l’identité cellulaire. Nous utilisons une combinaison de techniques analytiques monocellulaires et de circuits génétiques synthétiques pour manipuler les déterminants moléculaires de l’identité cellulaire et mesurer les effets de ces perturbations. Les connaissances acquises grâce à ces études amélioreront notre capacité à produire des types de cellules thérapeutiquement pertinents, à mieux comprendre comment l’identité cellulaire peut être perturbée lors de l’oncogenèse et à identifier de nouvelles cibles pour une intervention thérapeutique.
Research axis
- Intracellular Signaling
- Tissue Development and Differentiation
- Stem Cells
- Bioinformatics
Research description
Cellular identities can be thought of as a landscape of attractor states. In this model, the total space of all possible molecular states is punctuated by a small number of stable states (‘attractor states’), defined by self-reinforcing gene regulatory networks. As the probability of a cell at a given time existing in a given molecular state will be proportional to the stability of that state, one can visualize the molecular space as a probability landscape similar to the concept of Waddington landscapes. Understanding the networks associated with these attractor states and how they change during identity transitions would enable the manipulation of cells into advantageous states, or away from harmful ones. The overarching goal of my research program is to interrogate several questions tied to these concepts: Is there just one path between two states or are there many? How does a given starting state influence transition probability and path? Are there common intermediate attractor states in multiple transitions?
Cellular reprogramming/direct differentiation requires a loss of existing differentiated characteristics, followed by the activation of a new program allowing the establishment of the new functional cell identity. This process contains all of the mechanistic steps needed to understand identity determination, and thus represents an ideal model for understanding the molecular basis of cell identity. We use a combination of single-cell analytical techniques together with synthetic gene circuits to manipulate the molecular determinants of cell identity and measure the effects of these perturbations. Knowledge gained from these studies will improve our ability to produce therapeutically relevant cell types, gain insight into how cell identity may be disrupted in oncogenesis, and identify new targets for therapeutic intervention.
Publications
- Knapp, D.J.H.F., Michaels, Y.S., Jamilly, M., Ferry, Q.R.V., Barbosa, H., Milne, T.A., and Fulga, T.A. (2019). Decoupling tRNA promoter and processing activities enables specific Pol-II Cas9 guide RNA expression. Nature Communications 10, 1490.
- Knapp, D.J.H.F., Hammond, C.A., Wang, F., Aghaeepour, N., Miller, P.H., Beer, P.A., Pellacani, D., VanInsberghe, M., Hansen, C., Bendall, S.C., et al. (2019). A topological view of human CD34+ cell state trajectories from integrated single-cell output and proteomic data. Blood 133, 927–939.
- Knapp, D.J.H.F., Hammond, C.A., Hui, T., van Loenhout, M.T.J., Wang, F., Aghaeepour, N., Miller, P.H., Moksa, M., Rabu, G.M., Beer, P.A., et al. (2018). Single-cell analysis identifies a CD33+ subset of human cord blood cells with high regenerative potential. Nat. Cell Biol. 20, 710–720.
- Knapp, D.J.H.F., Hammond, C.A., Aghaeepour, N., Miller, P.H., Pellacani, D., Beer, P.A., Sachs, K., Qiao, W., Wang, W., Humphries, R.K., et al. (2017). Distinct signaling programs control human hematopoietic stem cell survival and proliferation. Blood 129, 307–318.
- Knapp, D.J.H.F., Kannan, N., Pellacani, D., and Eaves, C.J. (2017). Mass Cytometric Analysis Reveals Viable Activated Caspase-3(+) Luminal Progenitors in the Normal Adult Human Mammary Gland. Cell Rep 21, 1116–1126.