Coordonnées
Institute de Cardiologie de Montréal
5000, rue Bélanger
Montréal, Québec, H1T 1C8
guillaume.lettre@umontreal.ca
http://www.mhi-humangenetics.org/
Axes de recherche
- Génétique humaine et maladies génétiques
- Génomique
- Maladies cardiovasculaires
- Bioinformatique
Description de la recherche
La génétique des maladies cardiovasculaires
Les maladies cardiovasculaires (MCVs) sont la cause principale de mortalité dans le monde occidental. Au Canada, les MCVs affectent 1.3 million de personnes et coûtent $22 milliards (frais directs et indirects) à l’économie canadienne. Au-delà des facteurs de risque traditionnels (ex. lipides, hypertension, obésité), l’histoire familiale (génétique) permet également de prédire les futurs évènements cardiovasculaires. Le laboratoire du Dr Lettre utilise des approches de génotypage et de séquençage de l’ADN à haut-débit pour identifier et caractériser des nouveaux gènes impliqués dans l’athérosclérose et les autres MCVs. Notre focus porte sur la génétique de la maladie coronarienne ainsi que des biomarqueurs pertinents (ex. efflux des particules de HDL) en utilisant la Biobanque de l’ICM (N>17 000) et CARTaGÈNE (N>40 000). Grâce à plusieurs collaborations internationales, nous avons accès à plusieurs autres larges cohortes (ex. UK Biobank, Étude longitudinale canadienne du vieillissement, « Exome Sequence Project », « TOPMed »).
Étude de la production des cellules sanguines (hématopoïèse)
Le sang est surtout composé de plasma et de cellules sanguines, et joue un rôle important dans la physiologie humaine : il transporte l’oxygène, les nutriments et les hormones dans les tissus , élimine les déchets , exerce des fonctions immunologiques et contribue à la réparation des tissus. Les trois principaux types de cellules sanguines effectuent la plupart de ces activités : les globules rouges transportent l’oxygène, les globules blancs coordonnent certaines des réponses immunitaires, et les plaquettes sont les briques qui forment des caillots de sang afin de prévenir les saignements excessifs. Tous ces types de cellules sont créés par la prolifération et la différenciation des cellules souches hématopoïétiques. L’anormalité (en terme de nombre, contenu, ou forme) de ces cellules sanguines caractérisent un grand nombre de maladies humaines (ex. cancer, anémie, paludisme/malaria, VIH). Chez les individus en bonne santé, le nombre et les autres propriétés des cellules sanguines sont en partie contrôlés par la génétique. Nous avons créé le « Blood-Cell Consortium » pour étudier chez 1 million de participants les facteurs génétiques qui contrôlent l’hématopoïèse humaine. Nous combinons nos analyses génétiques avec des approches génomiques (ex. « expression quantitative trait loci (eQTL) ») et de « genome editing » (CRISPR/Cas9) pour identifier de nouveaux gènes qui régulent les paramètres sanguins. De plus, nous étudions si ces marqueurs sanguins pourraient être utilisés comme biomarqueurs prédictifs des maladies hématologiques et cardiovasculaires.
Research axis
- Human genetics and genetic diseases
- Génomics
- Cardiovascular diseases
- Bioinformatics
Research description
The genetics of cardiovascular diseases
Cardiovascular diseases (CVDs) are the main cause of death in the Western world. In Canada, CVDs affect 1.3 million individuals and cost nearly $22 billions (direct and indirect costs) to the Canadian economy. Beyond the traditional risk factors (e.g. lipids, hypertension, obesity), familial history (genetics) is also predictive of an individual’s risk to develop CVDs. My laboratory uses high-throughput DNA genotyping and sequencing to identify and characterize new genes involved in atherosclerosis and other CVDs. We focus on the genetics of atherosclerosis-related complications (e.g. myocardial infarction) and relevant biomarkers (e.g. HDL-cholesterol efflux) using the large Biobank from the Montreal Heart Institute (N>17,000) and CARTaGÈNE (N>40,000). Through collaborations, my lab also has access to additional large datasets (UK Biobank, Canadian Longitudinal Study of Aging, NHLBI Exome Sequence Project and TOPMed).
Blood-cell production and differentiation (hematopoiesis)
Blood is mostly composed of plasma and blood cells and plays a major role in a variety of functions involved in general human homeostasis: it transports oxygen, nutrients and hormones to tissues, removes waste, performs immunological functions and contributes tissue damage repair through coagulation. The main three blood cell types carry out most of these activities: red blood cells transport oxygen, white blood cells coordinate some of the immune responses, and platelets are the bricks that form blood clots to prevent excessive bleeding. All of these cell types originate through proliferation and differentiation from common precursors (hematopoietic stem cells). An aberrant number, size or feature of the three main blood cell types characterizes multiple human diseases (e.g. cancer, anemia, malaria, HIV). It is also known that blood-cell phenotypes vary between healthy individuals, and that some of this inter-individual variation is controlled by genetics. We created the international Blood-Cell Consortium to study in 1 million participants the genetic factors that control human hematopoiesis. We combine our genetic analyses with genomic (e.g. expression quantitative trait loci (eQTL)) and genome editing (e.g. CRISPR/Cas9) approaches to identify genes that regulate blood-cell parameters. Furthermore, we are also interested in exploring whether blood-cell phenotypes can be used as predictive biomarkers of hematological and cardiovascular diseases.
Publications
- Simon Lalonde, Valérie-Anne Codina-Fauteux, Sebastian Méric de Bellefon, Francis Leblanc, Mélissa Beaudoin, Marie-Michelle Simon, Rola Dali, Tony Kwan, Ken Sin Lo, Tomi Pastinen, Guillaume Lettre. Integrative analysis of vascular endothelial cell genomic features identifies AIDA as a coronary artery disease candidate gene.Genome Biol. 2019 Jul 8;20(1):133. doi: 10.1186/s13059-019-1749-5.
- Valérie Turcot, …, Guillaume Lettre*, Kari E. North, Cecilia M. Lindgren, Joel N. Hirschhorn, Ruth J.F. Loos. Protein-altering variants associated with body mass index implicate pathways that control energy intake and expenditure in obesity. Nat Genet. 2018 Jan;50(1):26-41. *Co-corresponding author.
- Cécile Low-Kam, David Rhainds, Ken Sin Lo, Amina Barhdadi, Marie-Boulé, Sonia Alem, Valérie Pedneault-Gagnon, Éric Rhéaume, Marie-Pierre Dubé, David Busseuil, Robert A. Hegele, Guillaume Lettre*, and Jean-Claude Tardif. Variants at the APOE/C1/C2/C4 locus modulate cholesterol efflux capacity independently of high-density lipoprotein cholesterol. Journal of the American Heart Association. 18 Aug. 2018. *Co-corresponding author.
- Samuel Lessard, Emily S. Gatof, Mélissa Beaudoin, …, Daniel E. Bauer, Guillaume Lettre. An erythroid-specific ATP2B4 enhancer mediates red blood cell hydration and malaria susceptibility. J Clin Invest. 2017 Aug 1;127(8):3065-3074.
- Eirini Marouli, Mariaelisa Graff, Carolina Medina-Gomez, Ken Sin Lo, …, Timothy M. Frayling, Joel N. Hirschhorn, Panos Deloukas, Guillaume Lettre. Rare and low-frequency coding variants alter human adult height. Nature. 2017 Feb 9;542(7640):186-190