Veillette, André, M.D.

Axes de recherche

• Signalisation intracellulaire
• Immunologie et Hématopoïèse
• Cancérologie
• Génétique humaine et maladies génétiques

Description de la recherche

La famille SAP dans la régulation immunitaire

Une réaction immunitaire normale est essentielle pour protéger l’humain contre de nombreux éléments délétères, notamment des bactéries, des virus et des cellules cancéreuses. Par conséquent, les déficiences immunes congénitales telles que l’immunodéficience combinée grave (SCID) ou des immunodéficiences acquises comme le sida accroissent grandement le risque d’infections et de cancers, qui sont associés à une morbidité et à une mortalité importantes. En outre, une réaction immunitaire excessive peut entraîner l’auto immunité, ce qui comprend des affections comme le diabète de type I, la polyarthrite rhumatoïde et le lupus, ainsi que des rejets de greffes.

Au cours des 25 dernières années, d’importants progrès ont été réalisés pour comprendre les bases moléculaires et biochimiques de l’immunité normale, en particulier les mécanismes de l’immunité « adaptative », qui mettent en jeu les cellules du système immunitaire, à savoir les lymphocytes T et B. Ces cellules possèdent des récepteurs superficiels qui leur permettent de se lier et de réagir à des antigènes précis. Elles offrent des réactions immunitaires propres à un antigène contre des virus, des parasites, des champignons et des cellules cancéreuses. Toutefois, elles réagissent également avec les antigènes normaux de l’organisme, les « auto antigènes », ce qui cause des maladies auto immunes. Plus récemment, des progrès ont été réalisés dans la compréhension des processus en jeu dans l’immunité « innée », dans laquelle jouent un rôle des cellules comme les cellules tueuses (natural killer), les cellules dendritiques et les macrophages. Plus rudimentaires que les lymphocytes T et B, ces cellules immunitaires sont néanmoins essentielles à l’amorçage des réactions immunitaires et à la protection contre les virus, les bactéries, les parasites et les cellules cancéreuses.

Le Dr André Veillette s’intéresse depuis longtemps aux mécanismes moléculaires de régulation des cellules immunitaires. C’est lui qui a découvert que CD4 et CD8, deux importants récepteurs des lymphocytes T, étaient physiquement associés à la protéine tyrosine kinase Lck, un enzyme intracellulaire. Avec son équipe, il a découvert que la Lck participait à l’amorçage de l’activation des lymphocytes T par les antigènes. Il a également montré que Fyn, une autre protéine tyrosine kinase présente dans les lymphocytes T, jouait un rôle semblable. Le laboratoire du Dr Veillette a également constaté que Csk, une troisième protéine tyrosine kinase, inhibait l’activation des lymphocytes T à cause de sa capacité à inactiver Lck et Fyn. Cette fonction requiert l’association de Csk à PTPN22/Lyp/PEP, une protéine tyrosine phosphatase. Des mutations de PTPN22/Lyp/PEP qui interfèrent avec son association à Csk sont présentes chez un bon nombre de patients humains souffrant de maladies auto immunes telles que le diabète, l’arthrite rhumatoïde et le lupus.

Dans ses plus récents travaux, le Dr Veillette s’est penché sur les mécanismes par lesquels certaines molécules, en particulier celles de la famille SAP, jouaient un rôle dans la maladie humaine. La protéine SAP (SLAM-associated protein) est une petite molécule adaptatrice qui s’exprime dans les cellules du système immunitaire comme les lymphocytes T, les cellules tueuses et certains lymphocytes B. Elle est mutée dans le syndrome lymphoprolifératif lié au chromosome X (XLP), une immunodéficience humaine qui accroît la fréquence des infections et peut causer le cancer du système immunitaire. Les patients atteints du XLP sont très sensibles aux infections par le virus Epstein-Barr, qui cause normalement la mononucléose infectieuse, mais qui provoque également des réactions exagérées et parfois fatales chez ces patients. En outre, la capacité de ces patients à produire des anticorps contre les maladies en réaction à des infections virales est gravement atteinte. Des immunodéficiences semblables ont été observées chez des souris génétiquement modifiées de façon à ce que la protéine SAP soit absente.

Au cours des dix dernières années, le laboratoire du Dr Veillette a mis en lumière la façon dont SAP régulait la réaction immunitaire normale. Il a découvert que SAP fonctionnait par le recrutement de la protéine tyrosine kinase Fyn dans un groupe de récepteurs présents sur les cellules immunitaires, soit la famille de récepteurs SLAM. Cette découverte a permis d’éclairer les mécanismes par lesquels les mutations de SAP causent des immunodéficiences chez l’humain. Le groupe du Dr Veillette a également observé la fonction et le mécanisme d’action d’EAT-2, une molécule de la famille SAP, qui s’exprime toutefois dans les cellules immunitaires innées, comme les cellules tueuses, les cellules dendritiques et les macrophages. Les cellules tueuses participent à l’élimination des cellules cancéreuses et de celles infectées par des virus.

Le Dr Veillette et son équipe continueront d’étudier le rôle et la régulation de la protéine SAP dans les divers types de cellules immunitaires, y compris les lymphocytes T et B ainsi que les cellules tueuses. Ils viseront à déterminer lesquels de ces types participent directement à la régulation immunitaire dépendant de SAP chez l’humain et la souris. Ils évalueront si SAP fonctionne en l’absence de la kinase Fyn. En outre, ils se pencheront davantage sur la façon dont EAT-2 régule la réaction immunitaire normale. Ils confirmeront également la possibilité que les modifications d’EAT-2 jouent un rôle dans les maladies humaines. Enfin, ils analyseront les rôles respectifs des divers récepteurs de la famille SLAM dans la régulation des activités de SAP et d’EAT-2 dans l’immunité normale.

Une compréhension accrue de l’évolution moléculaire qui régule la réaction immunitaire continuera d’avoir d’importantes répercussions sur notre capacité à expliquer et, espérons le, à traiter des maladies humaines comme l’immunodéficience, l’auto immunité, le rejet de greffe, certaines infections et le cancer.