Grandvaux, Nathalie, Ph.D.

Coordonnées

Centre de recherche – CHUM
Institut du cancer de Montréal
900 rue St-Denis
Tour Viger, 10e étage, bureau R10.470
Montréal, QC, H2X 0A9
T 514 890-8000 #35292
nathalie.grandvaux@umontreal.ca

Axes de recherche

  • Interactions protéiques
  • Signalisation intracellulaire
  • Immunologie et hématopoïèse

Description de la recherche

Voies de signalisation impliquées dans la réponse de défense autonome des cellules suite à la détection de pathogènes

Les cellules de l’organisme sont munies de récepteurs multiples qui permettent de détecter l’invasion par les pathogènes (virus, bactéries, parasites). Ces récepteurs reconnaissent des motifs moléculaires associés aux pathogènes et leur activation induit l’expression de centaines de gènes dont la fonction est de défendre la cellule infectée  mais également d’alarmer le système immunitaire afin de combattre l’infection. Dans le cas des infections virales, la réponse antivirale repose sur l’activation de plusieurs voies de signalisation (IRF, NF-kB, AP-1) qui activées de manière coordonnée permettent la régulation de gènes codant pour des cytokines antivirales et proinflammatoires (Interférons de type I et III, TNF etc…) et chimiokines (CCL5, G-CSF etc…). Ces cytokines agissent de manières autocrines et paracrine. Notamment, les interférons activent la voie de signalisation JAK/STAT pour induire l’expression des gènes antiviraux (ISGs).

Les diverses voies de signalisation impliquées dans la défense antivirale et dans la réponse inflammatoire sont régulées de manière extrêmement stringente afin de garantir une réponse d’intensité et de durée appropriée. Une dérégulation de ces voies conduit à une réponse de défense de l’hôte inefficace, mais peut également engendrer des dommages impliqués dans les pathologies associées aux infections. Compte tenu du rôle centrale des ces voies de régulation, les virus ont développé des mécanismes pour inhiber leur activation à plusieurs niveaux afin de contrer la défense antivirale. L’activation non contrôlée de ces voies (mutations génétiques impliquant des gains de fonctions de protéines de signalisation, ligands endogènes…) est également impliquée dans des maladies autoimmunes (lupus, Aicardi-Goutière syndrome…). Certaines de ces voies sont également dérégulées dans certains cancers, comme le cancer du sein.

Notre laboratoire s’intéresse à plusieurs aspects de ces réponses afin de comprendre les mécanismes fins de régulation qui en détermine l’intensité et la durée.

  • Régulation des voies de signalisation par des mécanismes redox. Nous avons identifié deux enzymes, NOX2 et DUOX2, qui produisent des espèces réactives de l’oxygène et sont impliquées à différents niveaux dans la régulation des cytokines antivirales et proinflammatoires. Nous étudions les mécanismes impliquées, en particulier les modifications post-traductionelles oxydatives des molécules de signalisation.
  • Détection des infections virales à ARN par les récepteurs cytosoliques RLRs (RIG-I et MDA5). Nous étudions le rôle spécifique de ces récepteurs dans les infections par des virus à ARN.
  • Etude des mécanismes d’évasion. Nous étudions en particulier les mécanismes mis en place par le virus respiratoire syncytial (RSV), pour bloquer la réponse interféron.
  • Mécanismes de synergie entre l’Interferon beta et le TNF. Nous avons identifié une nouvelle voie de signalisation induite par l’action synergique de l’Interferon beta et du TNF. Nous caractérisons cette nouvelle voie et le programme transcriptionnel qu’elle contrôle.

Research axis

  • Protein interactions
  • Intracellular signaling
  • Immunology and Hematopieisis

Research description

Signaling pathways involved in the cell autonomous response to invading pathogens.

Host cells express multiple Pathogen Recognition Receptors that allow them to sense invading pathogens (virus, bacteria, parasites). These PRRs recognize Pathogen Associated Molecular Patterns (PAMPs) to trigger the expression of hundreds of genes encoding proteins with activities aimed at defending the infected cell and alert the immune system of the invasion. Following virus infection, the autonomous antiviral response relies on multiple signaling pathways (IRF, NF-kB, AP-1) that are regulated in a strictly coordinated fashion to ultimately trigger the expression of genes encoding antiviral and proinflammatory cytokines (type I and III Interferons, TNF, etc…) and chemokines (CCL5, G-CSF etc…). Cytokines act in an autocrine/paracrine manner. Interferons establish a robust antiviral state through the activation of the JAK/STAT signaling cascade to induce hundreds of interferon-stimulated genes (ISGs), which restrict virus replication and spreading. Most viruses have evolved mechanisms to counteract the antiviral response at multiple levels.

To reach the ideal duration for efficient fighting of the infection without generation of side effects, the antiviral signaling pathways are subjected to stringent regulation by both positive and negative regulators. The inability of the host to sustain an antiviral response leads to failure in eradicating the infection. Conversely, uncontrolled duration (due to polymorphisms generating gain-of-function of signaling molecules; activation by endogenous ligands) of antiviral response is associated with the development of various autoimmune diseases (lupus, Aicardi-Goutière syndrome…). Some of these pathways are also deregulated in a number of cancers, such as breast cancer.

Our laboratory studies several aspects of the autonomous antiviral response in order to understand the molecular mechanisms that fine-tuned the intensity and duration of the response.

  • Redox regulation of the antiviral signaling pathways. We recently identified two reactive oxygen species producing enzymes, NOX2 and DUOX2, which control at different levels the expression of antiviral and proinflammatory cytokines and chemokines. Our current research is aimed at studying the redox post-translational modifications of the signaling proteins involved in this process.
  • Detection of RNA viruses by RIG-I and MDA5 PRRs. We are studying the respective role of RIG-I and MDA5 during infection by RNA viruses.
  • Viral evasion mechanisms. We study the mechanisms evolved by the Respiratory Syncytial Virus (RSV) to counteract the Interferon-mediated antiviral response.

Synergism between Interferon b and TNF. We recently identified a new signaling cascade that acts downstream of the costimulation with IFNb and TNF. We are characterizing this novel pathway and the induced antiviral and immunoregulatory transcriptional program.

Publications

  • Mukawera, S. Chartier, V. Williams, P. Pagano, R. Lapointe and N. Grandvaux (2015). Redox-modulating agents target NOX2-dependent IKK oncogenic kinase expression and proliferation in human breast cancer cell lines. Redox Biol. 6: 9-18
  • Grandvaux, X. Guan, F. Yoboua, N. Zucchini, K. Fink, P. Doyon, L. Martin, M. Servant and S. Chartier (2014). Sustained activation of IRF-3 during infectino by paramyxoviruses requires MDA5. J. Innate Immun. 6:650-662.
  • Fink, L. Martin, E. Mukawera, S. Chartier, X. De Deken, E. Brochiero, F. Miot and N. Grandvaux (2013). IFNβ/TNFα synergism induces a non-canonical STAT2/IRF9-dependent pathway triggering a novel DUOX2 NADPH Oxidase-mediated airway antiviral response. Cell Res. 23(5):673-690.
  • Soucy-Faulkner, E. Mukawera, K. Fink, A. Martel, L. Jouan, Y. Nzengue, D. Lamarre, C. Vande Velde and N. Grandvaux (2010). Requirement of NOX2 and Reactive Oxygen Species for efficient RIG-I-mediated antiviral response through regulation of MAVS expression. PloS Pathogens 6(6):e1000930.
  • Fink, A. Duval, A. Martel, A.Soucy-Faulkner, and N. Grandvaux (2008). Dual role of NOX2 in the regulation of NF-B activation during Respiratory Syncytial Virus and Sendai Virus infection of Airway Epithelial Cells. J. Immunol. 180:6911-6922.