Coordonnées
Institut de cardiologie de Montréal
5000, rue Bélanger
Montréal H1T 1C8
Québec
T 514 670-7670 poste 7701
Axes de recherche
- Génomique
- Bioinformatique
- Maladies cardiovasculaires
- Génétique humaine et maladies génétiques
- Approches thérapeutiques
Description de la recherche
Je mène des travaux de recherche en épidémiologie génétique, avec un accent particulier sur l’étude des déterminants génétiques de la réponse aux médicaments et aux maladies humaines, dont des études observationnelles à forte composante génomique. Mes travaux sont en partie financés par les IRSC, Génome Québec et Génome Canada, la Fondation de l’Institut de Cardiologie de Montréal, et par des subventions et contrats de recherche en collaboration avec l’industrie pharmaceutique.
Une étude importante récemment menée dans mon équipe porte sur l’étude génétique de l’essai randomisé de phase 3 dal-OUTCOMES avec le médicament dalcetrapib, un inhibiteur de la CETP. Cette étude a été interrompue prématurément en 2012 faute de démonstration d’une réduction des événements cardiovasculaires chez les patients coronariens prenant le dalcetrapib versus un placebo. Notre étude génomique a permis de découvrir que les patients porteurs d’un génotype spécifique au gène ADCY9 prenant le dalcetrapib avaient une réduction des événements cardiovasculaires de 39% par rapport à ceux traités par placebo. L’étude a été publiée dans Circ Cardiovasc Genet en 2015 et une nouvelle étude de phase 3 randomisée est en cours pour tester l’efficacité du dalcetrapib versus placebo chez des patients génotypés pour le gène ADCY9 (dal-GENE).
Je mène aussi une série d’études portant sur la génétique des statines. Les statines sont utilisées pour réduire le taux de cholestérol LDL et pour prévenir les maladies cardiovasculaires. Cependant, 10% des utilisateurs souffrent de douleurs musculaires induites par les statines. En utilisant une approche génomique, nous avons trouvé des prédicteurs génétiques des taux plasmatiques de CK (dans les gènes CKM et LILRB5). Nous avons récemment obtenu accès à 14 essais randomisés avec statine pour poursuivre nos recherches dans ce domaine.
Mon groupe a également récemment terminé le recrutement de la cohorte Québec Warfarin Cohort (QWC) une étude observationnelle de 1084 nouveaux utilisateurs de warfarine, interrogés à intervalles de 3 mois pendant 1 an avec 10 ans de suivi des bases de données de gouvernementales. Une étude génomique est en cours.
Research axis
- Genomics
- Bioinformatics
- Cardiovascular diseases
- Human Genetic and Genetic Diseases
- Therapeutic approaches
Research description
I conduct research in genetic epidemiology, with a particular focus on the study of genetic determinants of response to medication and human diseases. I conduct and analyze observational studies that have a strong genomic component. My research is in part funded by CIHR, Genome Quebec and Genome Canada, the Montreal Heart Institute Foundation, and by research grants and contracts with the pharmaceutical industry.
One of the hallmark studies led in my group was a genetic study of the phase-3 placebo controlled randomized trial of the CETP-inhibitor dalcetrapib that was terminated early on grounds of futility for the reduction of cardiovascular events in coronary patients. We found that for patients with a specific genotype in the ADCY9 gene, treatment with dalcetrapib could reduce cardiovascular events by 39% compared to those treated with placebo. The work was published Circ Cardiovasc Genet in 2015. A new phase 3 randomized clinical trial is now underway to test dalcetrapib versus placebo in a genetically determined patient population (dal-GenE).
I also have a large research effort on the genetic study of safety and efficacy of statins. Statins are used to reduce LDL-cholesterol and prevent cardiovascular diseases. However, 10% of users suffer from statin-induced muscle pain, which explains why almost half of patients stop treatment, resulting in healthcare spending without clinical benefit. Using a GWAS approach, we found genetic predictors of plasma levels of CK (in the CKM and LILRB5 genes). The work was published in Circ Cardiovasc Genet in 2014. I recently obtained access to 14 additional statin studies to continue research in this field.
My group has also recently completed the recruitment of the Quebec Warfarin Cohort (QWC) an observational real-world study of 1084 new warfarin users, interviewed at 3-month intervals for 1 year with 10 years of follow-up from registry databases. Bleeding and thromboembolic events were extracted from governmental registry data and a genome-wide study is underway.
Publications
- de Denus S, Rouleau J, Mann D, Huggins G, Cappola T, Shah S, Keleti J, Feroz Zada Y, Provost S, Barhdadi A, Phillips M, Normand V, Mongrain I, Dubé MP. A pharmacogenetic investigation of intravenous furosemide in decompensated heart failure: a meta-analysis of 3 clinical trials. Pharmacogenomics J. 2016 Mar 1. PMID: 26927285
- Legault MA, Girard S, Lemieux Perreault LP, Rouleau GA, Dubé MP. Comparison of Sequencing Based CNV Discovery Methods Using Monozygotic Twin Quartets. PLoS One. 2015 Mar 26;10(3):e0122287. PMID: 25812131
- Tardif JC, Rhéaume E, Lemieux Perreault LP, Grégoire JC, Feroz Zada Y, Asselin G, Provost S, Barhdadi A, Rhainds D, L’Allier PL, Ibrahim R, Upmanyu R, Niesor EJ, Benghozi R, Suchankova G, Laghrissi-Thode F, Guertin MC, Olsson AG, Mongrain I, Schwartz GG, Dubé MP. Pharmacogenomic Determinants of the Cardiovascular Effects of Dalcetrapib. Circ Cardiovasc Genet, 2015 Apr;8(2):372-82. PMID: 25583994
- Dubé MP, Zetler R, Barhdadi A, Brown A, Mongrain I, Normand V, Laplante N, Asselin G, Feroz Zada Y, Provost S, deDenus S, Turgeon J, Réhaume E, Phillips MS, Tardif JC. CKM and LILRB5 are associated with serum levels of creatine kinase in statin users. Circ Cardiovasc Genet. 2014 Dec;7(6):880-6. PMID: 25214527
- Lemieux Perreault LP, Provost S, Legault MA, Barhdadi A, Dubé MP. pyGenClean: efficient tool for genetic data clean up before association testing. 2013 Jul 1;29(13):1704-5. PMID: 23652425