Seidah, Nabil G., Ph.D.

Coordonnées

IRCM
T 514 987-5609
seidahn@ircm.qc.ca

Axes de recherche

  • Interactions protéiques
  • Maladies cardiovasculaires
  • Génétique humaine et maladies génétiques
  • Approches thérapeutiques

Description de la recherche

Cette unité de recherche se consacre à l’étude de neuf proprotéines convertases (PCs) de mammifères et une métalloendopeptidase NRDc. Les sérines protéinases sont majoritairement responsables de l’activation des précurseurs d’hormones, des enzymes, des facteurs de croissance et de transcription, des récepteurs et des protéines d’enveloppes d’agents pathogènes. Les chercheurs de cette équipe veulent définir le mécanisme d’action de ces enzymes et leur régulation, ainsi que l’identification et la production d’inhibiteurs, et déterminer leurs rôles physiologiques et leurs implications cliniques. Pour ce faire, ils exploitent des techniques modernes de biochimie des protéines et des peptides, d’enzymologie, de biologie moléculaire et cellulaire, et des analyses impliquant des techniques de protéomique, de purification par affinité, de transgenèse et de recombinaison génique. Le rôle de PC7 dans l’anxiété, de PCSK9 dans l’hypercholestérolémie familiale sont deux exemples concrets de convertases qui ont des applications cliniques en maladies neurodégénératives et dans les troubles cardiovasculaires reliés au haut taux de cholestérol circulant.

Research axis

  • Protein interactions
  • Cardiovascular diseases
  • Human genetics and genetic diseases
  • Therapeutic approaches

Research description

We focus our research on a family of nine mammalian protein convertases (PCs): PC1, PC2, Furin, PC4, PC5, PACE4, PC7, SKI-1 and PCSK9. These enzymes are involved in the activation of hormone precursors, growth or transcription factors, receptors, or envelope proteins for pathogenic agents. The team uses a broad range of techniques: protein and peptide biochemistry, enzymology, molecular and cell biology, proteomics and genetics. The lab possesses a unique collection of mutants and has completed full and/or conditional knockouts on PC5, Furin, PC7 and PCSK9. PCSK9 is a special target for attacking familial hypercholesterolemia.  The role PC7 plays in the central nervous system appears to be connected to the development of anxiety, as mice whose PC7 (PCSK7) gene has been invalidated present with a tranquilizer phenotype. The key roles SKI-1 and PCSK9 play in cholesterol homeostasis have led the team to expand and to devote considerable efforts to developing pharmacological applications related to cardiovascular diseases.

Publications

  • Seidah N.G., Benjannet S, Wickham L, Marcinkiewicz J, Bélanger-Jasmin S, Stifani S, Basak A, Prat A, and Chrétien M: The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): Liver regeneration and neuronal differentiation. Proc Natl Acad Sci USA, 100(3): 928-933, 2003.
  • Abifadel M., Varret M., Rabès J-P., Allard D., Ouguerram K., Devillers M., Cruaud C., Benjannet S., Wickham L., Erlich D., Derré A., Villéger L., Farnier M., Beucler I., Bruckert E., Chambaz J., Chanu B., Lecerf J-M., Luc G., Moulin P., Weissenbach J., Krempf M., Prat A.,. Junien C, Seidah N.G., and Boileau C.: Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet. 34 (2): 154 –6, 2003.
  • Benjannet S., Rhainds D., Essalmani R., Mayne J., Wickham L., Jin W., Asselin M.-C., Hamelin J., Varret M., Allard D., Trillard M., Abifadel M., Tebon A., Attie A.D., Rader D.J., Boileau C., Brissette L, Chrétien M., Prat A. and Seidah N.G.: NARC-1/PCSK9 and its natural mutants: zymogen cleavage and effects on the LDLR and LDL-cholesterol. J Biol Chem 279; 48865-48875, 2004.
  • Zaid A., Roubtsova A., Essalmani R., Marcinkiewicz E., Chamberland A., Hamelin J., Tremblay M., Jacques H., Jin W., Davignon J., Seidah N.G. and Prat A. PCSK9: hepatocyte-specific LDL receptor degradation and critical role in liver regeneration. Hepatology, 48(2): 646-54, 2008
  • Essalmani R., Zaid A., Marcinkiewicz J., Chamberland A., Pasquato A., Seidah N.G. and Prat A. In vivo functions of the proprotein convertase PC5/6 during mouse development: Gdf11 is a major substrate. Proc. Natl. Acad.Sci. USA. 105: 5750-5755, 2008

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