Mallette, Frédérick Antoine, Ph.D.

Coordonnées

Centre de recherche Hôpital Maisonneuve Rosemont
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Axes de recherche

  • Signalisation intracellulaire
  • Cancérologie
  • Génomique
  • Interactions protéiques

Description de la recherche

Les cellules normales possèdent des mécanismes intrinsèques de suppression tumorale permettant d’éviter l’apparition de mutations génétiques qui contribuent à la formation de cancers. La sénescence cellulaire s’oppose au processus de transformation et se définit comme un arrêt permanent du cycle cellulaire durant lequel la cellule demeure métaboliquement active mais insensible aux stimuli de prolifération. La méthylation des histones joue un rôle crucial lors de la sénescence en permettant la répression stable de gènes impliqués dans la progression du cycle cellulaire. Nous proposons donc d’investiguer le rôle de la méthylation en lysine durant la sénescence et le cancer, en étudiant la famille JUMONJI de déméthylases de lysines.

La thématique de mon programme de recherche repose sur les mécanismes de régulation des déméthylases de lysines ainsi que sur le rôle biologique de la déméthylation durant différents processus cellulaires incluant la prolifération, la régulation transcriptionnelle, la réponse aux dommages à l’ADN et la tumorigenèse. L’objectif à long terme est de déterminer de nouvelles cibles thérapeutiques dans le traitement du cancer. À cet effet, le laboratoire intègrera différents systèmes et approches (génomiques (ChIP-chip, ChIP-seq, RNA-seq et micropuces), protéomiques (MS-MS), cytologiques (microscopie à fluorescence, marquages immuno-histochimiques), et génétiques (lignées cellulaires et souris)) afin d’élucider le rôle des déméthylases dans les différentes voies biologiques. De plus, nous analyserons les effets d’une expression déréglée des déméthylases sur la formation d’hétérochromatine durant la sénescence induite par les oncogènes (un mécanisme de suppression tumorale). Nous tenterons également de déterminer les voies de signalisation régulées par les déméthylases et leur rôle dans la transformation cellulaire.

Cette recherche permettra non seulement de déterminer comment différentes modifications de la chromatine contrôlent les mécanismes de suppression tumorale et la transformation cellulaire, mais également de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques contre le cancer.

Research axis

  • Intracellular signalingCancer
  • Cancer
  • Genomics
  • Protein interactions

Research description

Normal cells possess intrinsic mechanisms to avoid genetic mutations that contribute to the formation of cancer. One of these mechanisms is cellular senescence, defined as a permanent cell cycle arrest where the cell remains metabolically active but no longer capable to respond to proliferation stimuli. Methylation of histones plays an important role during senescence by contributing to the stable repression of genes involved in cell cycle progression. We now propose to investigate the role of chromatin structure and histone lysine methylation during senescence and cancer by studying the JUMONJI family of lysine demethylases.

The focus of my research program is to examine the regulation of histone demethylases and the biological role of histone demethylation in different cellular processes including cell cycle, gene regulation, DNA damage response and tumorigenesis. The long-term objective will be to provide a better understanding of the role of protein demethylation in cancer leading to the development of potential therapeutics in the treatment of cancer. To this end, the laboratory will integrate several different approaches and systems to elucidate the crucial roles of histone demethylases in biological pathways. Using genomic (ChIP-chip, ChIP-seq, RNA-seq and microarrays), proteomic (MS-MS), cytological (fluorescence microscopy, immunohistochemistry), and genetic (cell lines and mouse) approaches, we will further investigate the role of histone demethylases in the DNA damage response and their impact on the recruitment of different DNA repair factors. Furthermore, the impact of the deregulated expression of demethylases in heterochromatin formation and oncogene-induced senescence (a tumor suppressive cell response) will be studied. I am also interested in the signaling pathways regulating activity of histone demethylases and their role in cellular transformation.

This research will shed light not only on chromatin modifications underlying tumor suppression and cellular transformation, but also lead to the development of promising therapeutic strategies against cancer.

Publications

  • Carbonneau M, M Gagné L, Lalonde ME, Germain MA, Motorina A, Guiot MC, Secco B, Vincent EE, Tumber A, Hulea L, Bergeman J, Oppermann U, Jones RG, Laplante M, Topisirovic I, Petrecca K, Huot MÉ*, Mallette FA.* (2016). The oncometabolite 2-hydroxyglutarate activates the mTOR signalling pathway. Nature Communications, 7, 12700. * Corresponding authors.
  • Oubaha M., Miloudi K., Dejda A., Guber V., Mawambo G., Germain M.-A., Bourdel G., Popovic N., Rezende F., Kaufman R.J., Mallette F.A.*, Sapieha P.* (2016) Therapeutic inhibition of the senescence-associated secretory phenotype prevents pathological retinal angiogenesis. Science Translational Medicine, 8, 362ra144. * Corresponding authors.
  • Neault, M., Mallette, F.A.*, and Richard, S.* (2016) miR-137 modulates a tumor suppressor network-inducing senescence in pancreatic cancer cells. Cell Reports, 14, 1966-78. * Corresponding authors.
  • Mallette, F.A. and Richard, S. (2012) JMJD2A Promotes Cellular Transformation by Blocking Cellular Senescence through Transcriptional Repression of the Tumor Suppressor CHD5. Cell Reports, 2, 1233-1243.
  • Mallette, F.A., Mattiroli, F., Cui, G., Young, L.C., Hendzel, M.J., Mer, G., Sixma, T.K. and Richard, S. (2012) RNF8- and RNF168-dependent degradation of KDM4A/JMJD2A triggers 53BP1 recruitment to DNA damage sites. EMBO J, 31, 1865-1878.
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