Di Noia, Javier, Ph.D.

Coordonnées

Institut de Recherches Cliniques de Montréal
110 avenue Des Pins Ouest
H2W 1R7 Montréal
T 514 987-5642
javier.di.noia@ircm.qc.ca

Axes de recherche

  • Cancérologie
  • Immunologie et hématopoïèse
  • Systèmes modèles en biologie moléculaire

Description de la recherche

Nous étudions les mécanismes par lesquels les gènes d’anticorps sont diversifiés pour lutter efficacement contre les infections. En particulier, nous nous intéressons à l’hypermutation somatique (SHM) et à la recombinaison de commutation de classe (CSR), deux processus qui sont déclenchés après qu’un lymphocyte B reconnaisse son antigène correspondant. SHM introduit des mutations ponctuelles au niveau des gènes d’anticorps, ce qui se traduira par des changements dans l’affinité pour l’antigène correspondant. Les cellules qui acquièrent des mutations améliorant la liaison seront sélectionnées et prévaudront dans la population. CSR produit l’échange des différentes cassettes dans le gène de la chaîne lourde d’immunoglobuline, ce qui définissent de nouvelles classes d’anticorps (IgG, IgE, IgE). Ensemble, SHM et CSR améliorent grandement la réponse immunitaire.

L’enzyme « Activation Induced Deaminase » (AID) introduit des mutations et induit des cassures de l’ADN dans les gènes d’anticorps pour initier SHM et la CSR. Nous nous intéressons particulièrement aux mécanismes moléculaires qui régulent AID. Lorsqu’AID est dérégulée de quelque manière que ce soit, cela peut conduire à une immunodéficience ou faciliter l’auto-immunité. En outre, comme effet secondaire de la diversification génique anticorps, AID peut initier ou contribuer à la progression des lymphomes et à la leucémie. Nous utilisons une combinaison de techniques moléculaires, biochimiques, cellulaires, et des modèles animaux dans notre recherche.

Research axis

  • Cancer
  • Immunology and Hematopoïesis
  • Intracellular signaling
  • Model Systems in Molecular Biology

Research description

We study the mechanisms by which the antibody genes are diversified to efficiently fight infections. In particular we are interested in somatic hypermutation (SHM) and class switch recombination (CSR), two processes that are triggered after a B cell engages cognate antigen through membrane-bound antibodies. SHM introduces point mutation at the antibody genes, which will translate into changes in the affinity for the cognate antigen. Those cells acquiring mutations that improve the binding will be selected and prevail in the population. CSR mediates the exchange of different cassettes within the immunoglobulin heavy chain gene that define new antibody classes (IgG, IgE, IgE). Together, SHM and CSR greatly improve the antibody response and permit the elimination of the infection.

The enzyme Activation Induced Deaminase (AID) introduces mutations and induces DNA breaks at the antibody genes to generate genetic diversity to initiates SHM and CSR. We are particularly interested in the molecular mechanisms that regulate AID When AID is deregulated in any way it can lead to immunodeficiency or facilitate autoimmunity. Moreover, as a side effect of antibody gene diversification AID can initiate or contribute to lymphoma and leukemia. We use a combination of molecular, biochemical, cellular, and in vivo techniques in our research.

Publications

  • Zahn A, Daugan M, Safavi S, Godin D, Cheong C, Lamarre A, Di Noia JM. Separation of function between isotype switching and affinity maturation in vivo and circulating autoantibodies in UNG-deficient mice. J immunol. 2013; in press.
  • Campo VA, Patenaude AM, Kaden S, Horb L, Firka D,Jiricny J and Di Noia JM. MSH6- or PMS2-deficiency causes re-replication in DT40 B cells, but it has little effect on immunoglobulin gene conversion or on repair of AID-generated uracils. Nucl. Acids Res. 2013; 41:3032-3046.
  • Orthwein AZahn A, Methot S, Godin D, Conticello SG, Terada K and Di Noia JM. Optimal functional levels of Activation Induced Deaminase specifically require the Hsp40 DnaJa1. EMBO J 2011; 31: 679-91.
  • Orthwein A, Patenaude A-M, Affar E-B, Lamarre A, Young JC and Di Noia, JM. Regulation of Activation Induced Deaminase stability and antibody gene diversification by Hsp90. J. Exp. Med. 2010; 207:2751-2765.
  • PatenaudeA-M, Orthwein, A, Yi Hu, Campo, VA, Kavli, B, Buschiazzo, A and Di Noia, JM. Nuclear import and cytoplasmic retention of Activation Induced Deaminase. Nat. Struct. Mol. Biol. 2009; 16:517-27.

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